关键词:
经皮吸收
数学模型
解析解
计算机数值计算模拟
经皮给药药动学模型
摘要:
经皮给药,即药物通过皮肤吸收进入血液体循环中,以发挥治疗作用。作为一种新型的给药剂型,这种给药方式具有对患者的适应性好,无首过效应,可长时间保持血药浓度稳定等优点,因此越来越受到关注。掌握药物的经皮吸收过程和各种因素的影响,有助于有效安全的皮肤给药系统优化。通过构建一个数学模型对药物的经皮吸收过程进行合理的描述,可以细致量化经皮给药的过程。本文以费克传质扩散模型作为基础,并考虑药物在皮肤中的结合和代谢等过程,通过多种方法求解药物在皮肤中的传质数学过程,并且使用计算机作为辅助工具进行药物皮肤输送过程的模拟计算,得到药物经皮吸收过程的合理模拟结果。这样既可以对经皮/跨黏膜给药进行评价,优化处方和工艺,预测药物的经皮吸收,也可以对仿制药的生物等效性进行风险评估。首先,总结经皮吸收过程的规律,将其抽象成物质的跨膜传质扩散模型,且扩散过程符合费克扩散定律。使用费克扩散方程作为控制方程,并代入经皮吸收通用的初始条件,依此构建出经皮吸收的数学模型。该模型由偏微分方程构成,为预测药物给药规律,因此需要求解偏微分方程的解析解。针对不同的经皮给药情况,不断细化完善数学模型,构建不同的偏微分方程组并以此求解。然后,在求解偏微分方程组的过程中,发现解析解在求解复杂偏微分方程组中的局限性,然后运用有限差分法求解构建的偏微分方程组的数值解。使用MATLAB软件应用有限差分法编写计算程序,根据多种药物渗透扩散进入皮肤的情况,编写不同的计算程序进行数值模拟计算。通过数值模拟实验和体外实验验证计算程序的可行性和准确性。其次使用有限元法运用COMSOL软件求解经皮吸收数学模型的偏微分方程组。通过长效给药贴剂的体外实验进行验证有限元法数值验证的可行性,探究分析了体外实验的可能存在问题和方法的局限,通过模拟实验,在证明模拟规程合理性的前提下,设计优化处方,减少了处方设计中的试错实验,提高实验效率。同时,针对药物透皮过程中可能存在的与酶或蛋白质反应等可能情况,单独建立模型,并用体外实验验证实验结果。最后,将经皮吸收多层膜扩散模型与药物的房室动力学模型相结合,构建了经皮给药的体内药物代谢动力学模型。通过四阶龙格库塔法与有限元法求解推导出的常微分方程组,并结合临床数据进一步验证了模型与数值模拟的适用性与准确性。