关键词：
聚丙烯酰胺
水凝胶
胃滞留给药系统
数学模型
优化设计
摘要：
由于可以解决传统口服给药系统吸收窗较窄、生物利用度较低等问题,胃滞留给药系统成为近年研究的热点。该系统可实现药物的长时间释放,改善药物的吸收平稳性,减少血药浓度的波动,从而提高治疗效果、降低副作用。水凝胶材料由于其三维网络结构、柔软可变形的机械性能、良好生物相容性,适合用作胃滞留给药系统中的药物载体。在载药水凝胶的设计中,恒定的释药速率是追求的重要目标。通常需要开展系统的实验研究,周期长、成本高。因此,建立载药水凝胶释药数学模型,有助于探究水凝胶的药物传输机理、预测释药行为、降低研发成本。载药水凝胶释药数学模型中最具潜力的是机理模型和统计模型,机理模型可以描述释药过程中发生的物理化学变化,但无法对载药水凝胶进行优化设计,统计模型可以快速得到优化结果,但无法体现释药机理。为此,本文建立并联合使用载药水凝胶释药机理模型和统计模型,探索了水凝胶释药过程中扩散系数等多个物理量的变化规律,并对载药水凝胶的释药速率均匀性进行了优化设计。首先,通过自由基聚合法制备了聚丙烯酰胺水凝胶,研究了水凝胶溶胀性能、力学性能、渗透性能和释药行为,探讨了其作为胃滞留给药系统的可行性,为建立载药水凝胶释药数学模型提供数据。结果表明,当总聚合物浓度为20%、交联剂浓度为2%时,水凝胶的平衡溶胀度为7.5,溶胀平衡后聚合物网络体积分数为9.0%,渗透率为8.5?10-19m2,杨氏模量为86.5 k Pa。研发的水凝胶力学性质接近人体软组织（7-85 k Pa）,可作为胃滞留给药载体。其次,基于实验测得的水凝胶物性参数和水凝胶溶胀释药理论,建立了载药聚丙烯酰胺水凝胶释药机理模型,研究了水凝胶释药过程中水体积分数、扩散系数、药物浓度的变化规律。结果表明,水凝胶溶胀后内部水体积分数随时间逐渐增大,且越靠近水凝胶外表面处增长越快,这是因为水凝胶内外存在水的化学势差。水凝胶内部药物扩散系数的变化趋势与水体积分数的相同,这是由于水的进入使水凝胶网格尺寸增大,药物更容易通过。水凝胶内部药物浓度降低速率随时间逐渐变小,主要原因是随着药物的不断释放,水凝胶内的药物浓度梯度逐渐减小。最后,基于载药聚丙烯酰胺水凝胶释药机理模型,结合Isight软件应用优化设计方法,建立了水凝胶释药统计模型。对多层载药水凝胶初始药物浓度分布进行优化设计,结果表明,降低水凝胶外层的初始药物浓度可以显著提高水凝胶释药速率均匀性,初始药物浓度分布优化后,最大释药速率比均匀载药水凝胶降低了95.5%,主要原因是靠近外表面的低浓度层起到了缓冲作用,降低了外表面药物浓度梯度的差异。此外,对载药水凝胶几何形状进行优化设计发现,对于扩散系数大的药物而言,改变水凝胶的形状对释药速率均匀性的调控作用有限。建立的载药聚丙烯酰胺水凝胶释药机理模型、统计模型以及得到优化结果对胃滞留载药水凝胶的研发具有参考意义。
