关键词：
麻醉类药物
子宫平滑肌细胞电生理
子宫收缩
数学模型
计算机仿真
摘要：
产力是影响产程进展的重要因素之一。在第一产程中,产力主要为宫缩力,而第二产程中的产力主要由子宫肌、腹壁肌、膈肌的收缩力组成。产力会使产妇在分娩阶段感受到分娩痛感,使用局部麻醉药的分娩镇痛技术能够有效缓解这种分娩疼痛,但麻醉类药物也被公认为对子宫收缩力有直接抑制作用。这种抑制会导致产妇宫缩乏力,从而使产程延长,有可能危及母亲和胎儿的生命。因此在使用麻醉类药物进行分娩镇痛的同时,需要兼顾考虑其正向的镇痛效果和其负向的与浓度相关的宫缩力抑制作用。研究证实,子宫收缩力的产生是子宫平滑肌细胞电—力耦合的结果。因此,科研人员需要深入探究药物对子宫平滑肌细胞中离子通道的作用机制,以及不同浓度的药物如何通过阻滞离子运动影响细胞的收缩,从而评估麻醉类药物的安全性和实用性,且后续能够更有针对性地研发对子宫收缩力影响更小的麻醉类药物。目前由于伦理道德问题,药物研究的样本大多数是妊娠期动物细胞组织或离体的人体细胞组织。仅依靠这些样本不足以探究产程中子宫平滑肌细胞的离子、分子运动变化机制以及麻醉类药物的作用机制,而细胞电生理计算模型在一定程度上能够弥补生物实验中的缺陷。故本文采用计算机仿真的子宫平滑肌细胞电生理计算模型评估临床中常用的局部麻醉类药物—布比卡因和罗哌卡因对细胞电活动和收缩运动的影响。本文研究内容如下:（1）单离子通道阻断对细胞电生理影响的研究。本文通过对标准模型中的离子电流分别进行不同程度地阻滞,研究单一离子电流的改变对子宫平滑肌细胞动作电位、钙离子浓度和收缩力强度的影响。仿真结果表明:在产程中,阻滞ICaL可以降低子宫平滑肌细胞的动作电位复极化频率和幅值,使细胞内钙离子的浓度减少,从而降低细胞的收缩力强度。阻滞IK（HERG）离子通道能够导致细胞的钙离子浓度升高,而IK2主要影响细胞动作电位的频率。因此上述3种离子电流是影响细胞生理活动的重要离子电流。（2）多离子通道阻断的麻醉类药物对于单细胞电生理的影响。本文在单细胞标准模型的基础上构建了药物模型,通过单细胞正常组模型和药物组模型,仿真和量化细胞的生理活动曲线,探究麻醉类药物对子宫平滑肌细胞电活动和收缩运动的影响机制。仿真结果表明:在产程中,布比卡因和罗哌卡因均能够影响子宫平滑肌细胞的动作电位幅度和频率以及细胞收缩力,增大药物浓度会进一步抑制收缩力的强度。以产程早期为例,在这一阶段,细胞的收缩力幅值在三种浓度的布比卡因的作用下分别降低了44.68%、59.57%和93.62%,而罗哌卡因仅使收缩力分别降低了19.15%、49.94%和89.36%,其降低程度均小于同等浓度的布比卡因组。在相同浓度下,布比卡因同时对ICaL、IKCNQ1、IK（Ca）和IK2电流的阻滞作用大于罗哌卡因且对IK（HERG）电流阻滞作用明显。因此综合而言,布比卡因对收缩力的影响更大,更容易导致产妇子宫收缩乏力,影响分娩过程。（3）麻醉类药物对于细胞种群电生理的影响。基于单个细胞模型仿真的结果无法表征麻醉类药物对不同生物个体的作用效果,因此使用正常组模型种群和药物组模型种群探究药物对细胞种群的生理活动的影响。仿真结果表明,与单细胞模型仿真结果类似,在产程中,三种浓度的布比卡因和罗哌卡因对细胞种群的电生理活动均有不同程度地抑制。以产程早期阶段为例,低、中和高浓度的布比卡因对细胞收缩力的抑制程度分别为44.4%、69.4%、91.7%,而相同浓度罗哌卡因的抑制程度分别为22.2%、50.0%、86.1%。因为罗哌卡因对ICaL、IK（HERG）、IKCNQ1和IK2电流的阻滞作用低于布比卡因,所以细胞收缩力受罗哌卡因的影响更小。因此,罗哌卡因在分娩镇痛方面更具优势,且更适合广泛应用于多样化的生物种群中。后续科研人员可以以上述4种离子电流作为靶点,更有针对性地研发对宫缩抑制力更小的麻醉类药物。（4）麻醉类药物风险分级评估的仿真平台设计与实现。为了方便科研人员探究其他药物对不同细胞模型的作用效果,我们开发了适用于药物预测和评估的麻醉类药物风险分级评测平台,为科研人员研发新的药物或预测药物作用效果提供辅助工具。
